西安韦伯力扬化工研究组：
卡培他滨（capecitabine）[1]由瑞士罗氏公司开发，商品名为希罗达，是一种核苷类抗癌药物，主要用于治疗乳腺癌和直肠癌[2]。1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D呋喃核糖1是其合成过程中重要的中间体[3]。1主要有两种合成方法：一是以肌苷为原料[4]，5’位羟基首先碘化、氢化，其次通过2’和3’位羟基的乙酰化，脱除次黄嘌呤，得到1，总收率约40%。二是以D-核糖为原料[5]，经甲基化、异丙叉基保护，5-位羟基对甲苯磺基保护，还原、水解和乙酰化得到1，总收率约34%。综合成本，第二条路线较为经济，适合工业化生产。
对于1的合成，现有报道较多，但报道中的水解、乙酰化步骤均需蒸除大量水，否则乙酰化试剂会首先发生分解，因此工业生产过程中，实际生产时间较长，动力消耗较大。本研究的目的是克服上述问题，设计出一种消耗原料较少、节省能源、生产周期较短、β异构体纯度较高的制备方法。简述如下：①将2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃甲苷3与硫酸水溶液发生生成5-脱氧-D-核糖2的水解反应，得到含有2的水溶液。②上述水溶液中加入乙酰化试剂醋酸乙烯酯，并滴加稀碱溶液，直接进行乙酰化反应，得到目的产物1。两步收率约为70%。合成路线如下所示：
本研究创新性的利用醋酸乙烯酯进行乙酰化反应，避免了大量水的蒸除，同时节省掉了对环境有不利影响的吡啶或者三乙胺溶剂，适合工业化生产。
1 实验部分
1.1 主要仪器及试剂
AM2600 MHz核磁共振仪（TMS为内标，瑞士Bruker公司）、GS/MS HP6890-5973气质联用仪（美国惠普公司）、WZZ-1型自动指示旋光仪。
3（购自连云港贵源医化有限公司）、醋酸乙烯（国药集团），碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠等其他试剂均为分析纯。
1.2 实验步骤
1.2.1 5-脱氧-D-呋喃核糖（2）的合成
将201.6g（1.12mol）2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖加入到1L 0.04N的硫酸溶液中，85℃温度下，水解反应3h，TLC监控至原料点消失（二氯甲烷：甲醇=1:1），反应结束，得到966g含有5-脱氧-D-核糖的水溶液。无需蒸馏除水，直接进行乙酰化反应。取少量2的水溶液浓缩至干，经硅胶短柱（洗脱剂：乙酸乙酯）纯化，得到2的无色浆状物。NMR和旋光检测：1H NMR（（CD3）2SO，400MHz；δ5.57（d，1H，1-H），4.53（m，1H，3-H），4.01（m，1H，4-H），3.72（m，1H，3-H），1.17（d，J=3.96Hz3H，CH3）；ESI MS（C5H10O4）；135.7（MH+）。[α]D25=+11(C2,水)，与文献值[6]相符。
1.2.2 醋酸乙烯乙酰化条件考察
用醋酸乙烯酯作为酰化试剂进行乙酰化反应的报道并不多，对于其机理的阐明就更少。经过对实验条件的摸索，作者最终总结出了醋酸乙烯的酰化反应机理，如下图。
由上图分析可以看出，醋酸乙烯参与的酰化反应需要碱性条件，而碱性条件的强弱则直接影响酰化反应。因此，有必要对碱性条件进行考察。
将上述含有2的水溶液分成均等的四份，分别加入300g乙酰化试剂醋酸乙烯酯，在20℃的温度下发生生成1的反应1h。反应过程中分别滴加5%NaOH、10%Na2CO3、10%Na3PO4，10%NaHCO3，控制PH在9~10，考察碱性环境强弱对乙酰化反应的影响。乙酰化反应结束后进行后处理，得到1的粗品，后处理的方法是：反应完毕，分液，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩（温度40℃~60℃，压力为0.07MPa~0.09MPa），浓缩至干后，得到粘稠状的粗
品。称量粗品重量，用1:3（w/v）的异丙醇溶解后，加入1:6（w/v）正己烷，搅拌均匀，于-5℃冰箱静置析晶3h。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥后称重并GC检测。实验结果如下表1：
上述产物经NMR检测，均与文献值[6]相符。1H NMR(CDCl3)δ：1.37（s，3H，Me），2.10（s，9H，CH3COO）,4.24~4.32(m,1H,4’-H)，5.08~5.12(m,1H,3’-H),5.33(d,J=4.8Hz,1H,2’-H)，6.12(s,1H,1-H)。[α]D27=-26.1(C2,CHCl3)。
2 实验结果与讨论
根据公司目前1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D呋喃核糖的生产情况，创新性的用醋酸乙烯做酰化试剂，与原生产工艺相比，避免生产过程中大量水的蒸除，节省了动力消耗，由于未使用吡啶或者三乙胺原料，避免了对环境的污染。同时，摩尔产率由原工艺的60.3%提高至70.2%，一定程度上增加了企业利润。
本实验考查了稀碱条件下醋酸乙烯的酰化效果，发现合适的碱性环境是乙酰化反应的关键。在强碱性条件（5%NaOH）和弱碱性条件（10%NaHCO3）下，乙酰化反应效果均不明显。在强碱条件下，乙酰化过程和水解过程进行的非常快，反应产率较低。在弱碱性条件下，碱性太弱，即使增加反应时间也不能发生反应。因此，当PH值＞10或者PH＜8的时候，反应均不能正常进行，达不到生产要求，综合反应条件表明：用10%Na2CO3做催化溶剂，在PH8~10的时候，反应正常进行1h就能反应完全，且产率相对原工艺提高近10%。
本方法操作简单、条件温和、收率较高,适合于工业化生产。
参考文献
[1] 李亚林,徐文方.口服氟尿嘧啶类抗癌药的研究进度[J].国外医药—合成药、生化药、制剂分册,2001,22(6):323-326.
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